تصادم ژنومی ممکن است توضیح دهد که چرا بسیاری از پیوندهای کلیه شکست می خورد

یافته های منتشر شده امروز در مجله پزشکی نیوانگلند، می تواند منجر به تطبیق دقیق بین اهدا کنندگان و بیماران و کاهش نارسایی پیوند کلیه شود. همان برخورد ژنومی ممکن است به طور بالقوه در پیوند قلب، کبد و ریه رخ دهد.

یک مکانیسم ممکن برای رد کلیه

یک پیوند عضو موفق به بخش بزرگی بستگی دارد تا سازگاری ژنتیکی بین اهدا کننده و گیرنده را تضمین کند. این کار با تطبیق با آنتی ژنهای لنفوسیت انسانی (HLA) اهداکننده و گیرنده (HLAs) - پروتئین سطح سلولی است که به سیستم ایمنی کمک می کند تا آنجا که ممکن استکه سلول های خارجی را تعیین کند. اما عدم انطباق HLA تنها می تواند در حدود دو سوم پیوند را توضیح دهد که به دلایل ایمنی بدن شکست می خورد. "بقیه از این شکست ها احتمالا به دلیل آنتی ژن های رایج تر یا به اصطلاح آنتی ژن های سازگاری بافت های جزئی هستند. با این حال، هویت بسیاری از این آنتی ژن ها و نحوه رد شدن آنها تا حد زیادی شناخته نمی شود،" نویسنده ارشد، کریسوف کیریلوک و استادیار پزشکی هربرت ایروینگ در دانشکده پزشکان جراحان واگلوس دانشگاه کلمبیا میگوید.

محققان فرض بر این داشتند که فردی که ژنوم آن ژن کلیه را با بخش حذف شده حمل می کند، ممکن است به اندام هایی از اهدا کننده که ژنوم آنها ژن کامل را حمل می کند، حساس باشد. کیریلوک می گوید: "دریافت کننده پس از آن در معرض یک پروتئین است که سیستم ایمنی بدن آنها، خارجی را حس می کند."

برای تست فرضیه های آنها، 705 گیرنده کلیه پیوند شده در مرکز پزشکی ایروینگ دانشگاه کلمبیا برای حذف در 50 ژن کلیه که به عنوان نسخه های کامل در اهدا کننده حضور داشتند، بررسی کردند.  حذف، همراه با پس زدن، پس از تأیید 2004 جفت اهدا کننده-گیرنده از سه جفت گروه پیوند بین المللی تایید شد.

آنچه یافت نشد

این مطالعه نشان داد که دریافت کنندگان کلیه با دو نسخه از حذف در نزدیکی یک ژن به نام LIMS1 ریسک قابل توجهی بیشتر از رد وجود داشت وقتی که کلیه اهدا کننده حداقل یک نسخه کامل از همان ژن داشته است. ریسک رد 63 درصد در بین جفت اهدا کننده و گیرنده با این برخورد ژنومی بالاتر از کسانی است که بدون این عدم هماهنگی بودند. دکتر کیریلوک می گوید: "برای این منظور، خطر رد شدن از عدم هماهنگی LIMS1 تقریبا سه برابر بیشتر از خطر به دلیل عدم هماهنگی یک آلل در HLA است.

دریافت کنندگان پیوند کلیه با دو نسخه از حذف که رد شده بودند سطوح قابل کشف آنتی بادی ضد LIMS1 را در خون خود نشان دادند؛ شواهد بیشتری نشان می دهد که این برخورد ژنومی باعث رد شدن می شود.

کیریلوک می گوید: "مکانیزم دقیقی که این حذف آن اثرات آن را اثبات می کند ناشناخته است." "احتمال دارد که مقدار پروتئین LIMS1 تولید شده را کاهش دهد، زیرا ما دریافتیم که افرادی که دارای دو نسخه از حذف هستند سطوح پایین تر پروتئین ژن LIMS1 را در کلیه خود دارند.هنگامی که این افراد در معرض سطح بالایی از پروتئین LIMS1 در ارگان تازه پیوند شده، سیستم ایمنی آنها بیشتر احتمال دارد که آنتی ژن LIMS1 را به عنوان خارجی شناسایی کند، و در نتیجه رد شود. "

اندام های پیوند خورده معمولا یک دوره قابل توجهی از اکسیژن زایی پایین را تجربه می کنند که به نظر می رسد که برخورد ژنومی ترکیب شده است. در سلول هایی که LIMS1 تولید می کنند، محققان دریافتند که سطح اکسیژن پایین باعث افزایش تولید LIMS1 در سطح سلول می شود که ممکن است خطر ابتلا به حمله ایمنی را افزایش دهد.

1 در 7 پیونددر برخی از جمعیت ممکن است تحت تاثیر قرار گیرد

انتظار می رود ناسازگاری LIMS1 در حدود 12 تا 15 درصد پیوند از اهداکنندگان ناخوشایند در میان اقوام اروپایی و آفریقایی رخ دهد، اما در میان افراد قبیله شرقی آسیا، بسیار نادر است زیرا حذف در این جمعیت بسیار نادر است.

کیریلوک می گوید: "عدم انطباق LIMS1 می تواند از طریق غربالگری ژنتیکی قبل از پیوند انجام شود." "اما ابتدا باید یافته های ما را در مطالعات بزرگتر تأیید کنیم."

یافته ها ممکن است به سایر انواع پیوند عضو اعمال شوند، زیرا LIMS1 نیز در ریه، قلب و کبد بیان می شود. به طور مشابه، دیگر ناسازگاری های ژنتیکی نیز ممکن است باعث رد این اندام شوند.

"این پروژه نشان می دهد که چگونه تجزیه و تحلیل ژنتیکی توانمند سازی مراقبت های بالینی را قادر می سازد تطبیق بهتر و تست آنتی بادی به طور بالقوه ارائه یک روش غیر تهاجمی جهت غربالگری برای رد ارگان در افراد مبتلا به پیوند موجود است." علی.ج غروی، نویسنده ارشد و استاد دانشکده پزشکان و جراحان کالج واگلوس دانشگاه کلمبیا می گوید.

کیریلوک می گوید که در نتیجه حجم نمونه محدودی از مطالعات قبلی، ژن LIMS1 در جستجوهای قبلی قبلا نادیده گرفته شده است. وی افزود: "ما تخمین می زنیم که یک مطالعه ارتباطی سنتی ژنوم نیاز به تجزیه و تحلیل حداقل 13000 گیرنده کلیه برای یافتن این ژن را دارد." "روشی برخورد ژنومی یک روش جدید برای پیدا کردن عدم تقارن های اضافی در تعداد کمی از جفت های دریافت کننده-اهداکننده و یک روش جدید تشخیص آنتی بادی است که احتمالا به دنبال کشف آینده در این منطقه است."

منبع:

Nicholas J. Steers, Yifu Li, Zahida Drace, Justin A. D’Addario, Clara Fischman, Lili Liu, Katherine Xu, Young-Ji Na, Y. Dana Neugut, Jun Y. Zhang, Roel Sterken, Olivia Balderes, Drew Bradbury, Nilgun Ozturk, Fatih Ozay, Sanya Goswami, Karla Mehl, Jaclyn Wold, Fatima Z. Jelloul, Mersedeh Rohanizadegan, Christopher E. Gillies, Elena-Rodica M. Vasilescu, George Vlad, Yi-An Ko, Sumit Mohan, Jai Radhakrishnan, David J. Cohen, Lloyd E. Ratner, Francesco Scolari, Katalin Susztak, Matthew G. Sampson, Silvia Deaglio, Yasar Caliskan, Jonathan Barasch, Aisling E. Courtney, Alexander P. Maxwell, Amy J. McKnight, Iuliana Ionita-Laza, Stephan J.L. Bakker, Harold Snieder, Martin H. de Borst, Vivette D’Agati, Antonio Amoroso, Ali G. Gharavi, Krzysztof Kiryluk. Genomic Mismatch at LIMS1 Locus and Kidney Allograft Rejection. New England Journal of Medicine, 2019; 380 (20): 1918 DOI: 10.1056/NEJMoa1803731